文｜氨基观察

"疗效数据很强，但毒性数据也非常强"。

7月17日，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC），拒绝批准葛兰素史克的 BCMA ADC 药物Blenrep用于二线联合治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤。其中最引发关注的，便是其毒性问题。

虽然ODAC的意见并不能完全左右FDA，但Blenrep的前景充满了新变数。原本，它大概率能成为ADC领域的一段佳话。

2022年11月，Blenrep因确证性III期试验失败而黯然退市。

但仅时隔两年半，Blenrep便凭借联合疗法头对头战胜标准三联疗法的成绩卷土重来。两项关键III期试验（DREAMM-7和DREAMM-8）的胜利，重新证明了其临床价值。

鉴于不错的临床结果，GSK信心满满。今年4月，公司首席商务官uke Miels认为Blenrep的销售峰值将突破38亿美元，甚至指出其目标是替代年销售额超百亿美元的达雷妥尤单抗。

若一切顺利，FDA将在2025年7月23日之前就该药物的潜在批准做出最终决定。但眼下的新变数，无疑在提醒GSK：现实永远比理想残酷。

这也给火热的ADC领域提了个醒：疗效并非一切。

/ 01 / GSK的底气

原本，两项III期临床DREAMM-7、DREAMM-8，让GSK无比乐观。

具体来说，在DREAMM-7试验中，与达雷妥尤单抗联合硼替佐米加地塞米松疗法（BVd）相比，Blenrep联合BVd疗法的中位PFS几乎增加了两倍（36.6个月vs 13.4个月），该联合疗法将死亡风险降低了42%，三年生存率为74%，对照组为60%。

在DREAMM-8试验中，错过了OS终点，但Blenrep联合泊马度胺加地塞米松（BPd），对比硼替佐米联合BPd，在近21.8个月中位随访中，Blenrep联合治疗组的中位PFS（未达到）优于对照组（12.7个月）。

基于DREAMM-7、DREAMM-8结果，GSK认为，Blenrep不仅上岸在即，在短期可能会成为一款超级重磅炸弹，并且在远期重新定义r/rMM的治疗。

这指向一个更为远大的目标，那就是取代强生的达雷妥尤单抗。DREAMM-7、DREAMM-8试验成功后，GSK于2024年11月启动了DREAMM-10研究，将Blenrep联合来那度胺和地塞米松对阵达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松这一黄金方案。

GSK信心十足，"在那里，我们只需要制定剂量和给药周期设计"，Luke Miels表示。

但对于ADC药物来说，需要关注的显然不只有疗效。

/ 02 / "疗效数据很强，但毒性数据也非常强"

ODAC的态度与GSK呈现出鲜明对立，这一结果恐怕出乎所有人的意料。

此前在市场看来，唯一可能存疑的是DREAMM-8试验（因错失总生存期OS终点），而 DREAMM-7获得认可几乎是板上钉钉。

但ODAC的最终投票结果显示，DREAMM-7与DREAMM-8的试验结果均未获得全面认可。一方面，这与入组患者的种群构成有关——两项临床试验中美国受试者的比例均不超过 5%，这一点遭到了重点质疑。

但更关键的原因，仍在于安全性问题。

Blenrep的毒性问题早已是公开的隐患，尤其是眼毒性，这在DREAMM-7与DREAMM-8两项试验中体现得尤为突出。

角膜内皮炎（KVA）事件不仅发生率高，严重程度也令人担忧：DREAMM-7和DREAMM-8 中，分别有77%和78%的患者出现过3-4级KVA事件。

此外，尽管眼部毒性理论上可通过延长输注间隔、减少剂量等方式进行管理，但实际恢复情况并不理想——KVA事件的复发率高，且恢复周期漫长。

综合来看，DREAMM-7与DREAMM-8中患者对预设剂量的耐受性较差：到了第三治疗周期，两项试验中超过半数的患者已无法按预定剂量接受治疗。

正如一位委员会成员特别指出的：虽然葛兰素史克提供的疗效数据"很强"，但毒性数据 "同样非常强"，因此他投下了反对票。

/ 03 / 疗效不是一切

ODAC虽无法完全左右FDA的最终决定，却已为ADC领域敲响警钟：疗效并非唯一标尺，在疗效与安全性之间找到精准平衡，才是药物研发的核心逻辑。

具体到Blenrep，其毒性问题与药物特性深度绑定。尽管BCMA靶点不在人体眼部表达，但研究已证实，Blenrep可通过巨胞饮作用被角膜上皮细胞摄取，进而诱发眼部毒性——而角膜上皮细胞更新速度快，对药物毒性本就更为敏感。

事实上，GSK 原本有机会规避这一风险。据FDA透露，双方曾就此长期存在分歧：FDA曾建议让更多患者接受低剂量 Blenrep 治疗，认为低剂量或许能缓解眼部毒性问题。

但GSK并不认同这一方案，认为低剂量带来的安全获益相对有限，且坚持"高起始剂量是诱导深度缓解的关键"，主张后续若有必要再降低剂量以减少毒性。因为GSK认为这些眼部毒性事件可控，且未必会导致长期视力丧失。

正是这种对风险的侥幸心理，让GSK错失了测试更低剂量的机会，也可能因此失去了翻盘的关键筹码。尽管Blenrep的最终命运尚未可知，但这一事件已足够让整个行业警醒。

毕竟，毒性过大本就是ADC药物的通病。因靶点介导的递送特性、载荷的细胞毒性强度、连接子稳定性不足等原因，ADC药物极易陷入毒性失控的困境。

而当下，在 ADC 研发的热潮中，部分药企为迎合市场热度，可能过度追求疗效数据的亮眼，却忽视了安全性与疗效的平衡。

短期内，这种倾向或许能催生风口，但从长远来看，无疑是埋下隐患。