文｜追问nextquestion

在现代医学中，治疗慢性疼痛始终是一个临床挑战。尽管科学家们已经发现了无数个致痛分子靶点，但将这些发现转化为无成瘾性、安全性更高的止痛药物的尝试，却鲜有突破。

这背后的一个关键原因在于，疼痛治疗不仅仅是靶向单一分子的问题，更涉及到神经系统、免疫系统和靶组织之间的复杂互动。传统的药物治疗往往忽视了这一系统性的动态，而近年来，生物电子药物的兴起为我们提供了新的视角和解决方案。

本文旨在探讨如何通过神经调节来直接影响器官的功能，绕过传统药物治疗中常见的副作用。我们将特别关注针灸这一古老技术在现代医学中的重生及其在系统性疾病管理中的应用潜力。通过分析最新的研究进展，文章将揭示针灸如何激活特定的自主神经通路（躯体-自主神经反射激活交感/副交感神经通路），有效控制炎症反应和其他复杂疾病状态。

此外，结合美国国立卫生研究院资助的SPARC计划，本文也将探讨未来针灸研究和神经调节技术的发展方向，旨在为临床医生和研究人员提供新的治疗思路和科学洞见。

在神经、免疫和组织交互作用中寻找新的治疗策略

在疾病的发展过程中，人体并非孤立的分子靶点，而是一个涉及神经、免疫和靶组织整体动态互动的系统。错综复杂的神经系统不仅联结着大脑与脊髓，还与免疫系统及全身各大器官密切相连，通过细微的电信号调节着它们的功能。当这些信号出现问题时，就可能导致器官功能障碍，进而引发疼痛、乃至高血压、心脏病、尿失禁及胃肠道疾病等多种疾患。

相比于传统药物治疗，直接通过外周神经刺激向靶器官传递信号，可以有效避免中间环节可能带来的副作用。近年来，调节神经-器官相互作用的医疗设备成为越来越重要的治疗选择，这种方式也被称为“生物电子药物”。

然而，目前市面上的商业化设备很难模拟出正常健康人的神经纤维放电模式。这主要是因为我们对外周神经环路的生理功能了解不够充分，我们也尚未完全了解单根神经纤维的分布轨迹及其神经环路。

仅根据大体的外周神经系统的描述，例如交感和副交感神经系统，来开发神经刺激设备是不够的。这是因为我们的神经系统高度异质化，每一个细节都可能影响治疗的效果与安全性。以迷走神经为例，颈部有约100,000根神经纤维。其中，粗的A类和B类纤维的直径是无髓C类纤维的10-20倍，具有较低的电刺激阈值，因此对刺激的需求远比细纤维来得低。目前的技术还无法实现只刺激细的无髓C类纤维而不激活粗纤维。在研究设计治疗策略的时候，这一点往往被忽视了。

为了设计出更为有效的治疗策略，我们必须从系统层面深入理解神经-器官的神经支配和功能图谱，以及疾病进程中的神经调控机制，从而从根本上进行干预和治疗，开辟治疗慢性疾病的新途径。

▷图1.中国特色神经调控手段——针灸。来源：Wikipedia

在这样的医学框架下，针灸（图1）这一拥有逾两千年历史的中国传统治疗手段，以其独特的方式介入现代医学研究的视野。这种治疗手段背后的一个核心思想是，通过刺激身体特定区域（穴位）可以远程调节器官的生理功能。随机临床试验表明，针刺特定身体部位（穴位）可有效治疗胃肠运动障碍、应激性尿失禁和慢性盆腔疼痛等。

根据中医理论，躯体组织和器官之间的功能连接是通过“经络”介导的；然而，现代研究中尚未有支持这种“经络”物理存在的证明1，系统理解针灸过程神经-器官的神经支配和功能图谱，尤其是在疾病进程中的针灸调控机制，将加快推进针灸的现代化研究进程。

针灸驱动特定自主神经通路治疗炎症的神经基础

针灸治疗炎症的神经基础始于躯体-自主神经反射的激活，这一过程源自位于背根神经节或三叉神经节的体感神经元。这些神经元的激活触发了一系列信号传递，通过脊髓向大脑传达，最终激活周围自主神经系统，其中包括调节生理过程的交感和副交感神经通路（图2）。

▷图2.自主神经系统。来源：christopherreeve

（1）针灸激活的神经反射机制

近年来的研究进一步展示了电针的多样化作用，它可以驱动多种自主神经通路，并通过调节免疫细胞活性来动态调节全身炎症1。例如，2000年，Tracey和他的同事利用电刺激颈椎迷走神经，抑制全身性炎症（图3），这一过程部分是通过激活脾交感神经元实现，尽管最终激活交感神经元的途径仍有争议。

随着现代分子和遗传工具的发展，我们对躯体-自主反射回路的了解变得更加精细1。以交感神经元的研究为例，过去交感神经元的操作依赖于化学或手术方法，这使得研究交感神经元的功能异质性十分困难。

交感神经元分子分型研究的出现，让研究者可以使用交叉遗传工具来标记、敲除或沉默相关神经元亚型。例如，脾脏作为最大的免疫器官，其交感神经元大多可以通过NPY-Cre驱动因子进行标记。以脂多糖（LPS）诱导的全身性炎症为模型，研究发现NPY阳性去甲肾上腺素能脾交感神经元作为内源性抗炎系统，其细胞敲除或分子敲低会导致脾炎症加重。

▷图3.参与针灸介导的抗炎作用的自主神经中枢神经回路的假设图。红线显示自主神经通路，已被证明会影响针灸的效果；蓝线显示已知的自主神经生理通路，尽管可能介导针灸的效果，但尚未得到证实。NTS，孤束核；DMV，迷走神经背核；AMB，疑核。来源：Li, Yan-Wei, et al. "The autonomic nervous system: a potential link to the efficacy of acupuncture." Frontiers in neuroscience 16 (2022): 1038945.

（2）高强度电刺激机制

此外，来自交感神经元释放的NPY肽也可以调节脾脏免疫反应。在实验中发现，针对腹部ST25穴位的高强度电刺激（1-3 mA），能够依赖于外周NPY阳性的脾去肾上腺素能神经元，有效驱动躯体-脊髓-脾交感神经通路，从而显著抑制脂多糖诱导全身炎症。相反，低强度（0.5 mA）的电刺激则不足以触发同样的反应。对后肢穴位如ST36的高强度电刺激，也可以通过依赖于NPY阳性脾交感神经元而非迷走神经反射的方式来抑制全身性炎症。

有趣的是，这一躯体-脾交感神经反射的功能，受到抗炎β2肾上腺素能受体与促炎α2肾上腺素能受体的相对表达水平的动态调控。在正常生理情况下，脾脏免疫细胞主要表达高水平的β2受体；而在LPS暴露后，α2受体的增强表达会使得高强度电针刺激的抗炎效果减弱甚至逆转，促进LPS诱导的全身性炎症。

▷图4.电刺激颈椎迷走神经抑制全身性炎症，参考文献2。

（3）低强度电刺激机制

区别于高强度电刺激直接激活躯体-交感神经通路的方法，近年的研究随后也揭示了低强度电刺激如何有效地驱动躯体-迷走-肾上腺抗炎神经通路1。

Torres-Rosas等研究者首次报道，ST36穴位的4V电针刺激可以产生一种抗炎效应，这种效应既依赖于迷走神经的反射作用，也依赖于肾上腺释放的儿茶酚胺。随后的研究利用遗传标记和细胞消融技术进一步确认，证实了NPY阳性嗜铬细胞参与了这一抗炎反应。

进一步的实验证明，低强度电针刺激（0.5 mA）可以从后肢ST36穴位激发迷走-肾上腺神经反射，但无法从腹部ST25穴位激发3。即使是ST25穴位的高强度电针刺激（3 mA）也未能激活位于迷走神经背核（DMV）的迷走副交感神经输出神经元，这表明迷走神经反射的激活具有明显的穴位选择性。

值得注意的是，这种神经反射在防治LPS诱导的全身性炎症中显示出其有效性，能显著减轻症状并保护实验小鼠免受败血症的致死影响。激活这一迷走-肾上腺神经反射足以有效减轻LPS诱导的全身性炎症，保护小鼠免受败血症死亡的影响。这一反射作用在与疾病状态无关的情况下运行。无论是在注射LPS之前还是在LPS诱导的细胞因子风暴达到峰值后进行电针刺激，都能产生抗炎效应3。因此，这些研究表明，电刺激可以通过不同的自主神经途径，并且以穴位选择、刺激强度和疾病状态为依据，调节全身性炎症。

（3）为何针灸只能驱动特定自主神经通路？

尽管以上研究为我们理解脊髓上回路如躯体-迷走-肾上腺轴反射的激活机制提供了宝贵的视角，但“为何此类反射仅在肢体区域被激活”，这仍旧是个难题。背根神经元单细胞RNA测序结果的进展为回答这个问题带来了希望。研究表明，背根神经节神经元亚型在肢体和胸部具有不同的表征。例如肢体背根神经节中本体感受器相比胸部存在大量扩增。

特别是，近期Liu等研究人员发现了一组特异性富集在肢体背根神经节中的神经元，这些神经元通过促动素2型受体（ProkR2-Cre）标记，特异性地驱动躯体-迷走-肾上腺轴神经通路（图5）4。

ProkR2-Cre神经元中一大类亚群是髓鞘化且肽能的，表达神经丝重链蛋白（NEFH）和降钙素基因相关肽（CGRP）。它们选择性地分布于四肢区域的深筋膜，例如骨骼骨膜、关节韧带和包裹靠近骨头的肌肉筋膜。这些神经元的激活是驱动迷走-肾上腺抗炎反射的充分必要条件4。更重要的是，髓鞘化的ProkR2-Cre神经纤维的分布能够预测低强度电针在不同身体区域驱动迷走-肾上腺抗炎反射的有效性4，从而揭示了针灸驱动特定自主神经通路的神经解剖基础。

▷图5.针刺驱动迷走-肾上腺抗炎通路的神经解剖学基础3

（4）哪些因素会影响针灸的效果？

众所周知，针灸的效果极大地受到穴位选择的影响，这些穴位沿人体的头尾轴分布，显示出明显的区域性。例如，从驱动迷走-肾上腺轴的角度来看，有效的肢体穴位如ST36和LI10、与无效的腹部穴位以及后肢肌肉中的非穴位区域，以及在有效穴位区域内的刺针深度，所有这些特点都可以通过髓鞘化的Prokr2-Cre神经纤维在不同组织中的不同分布密度来解释。

在腹部的筋膜组织，如腹膜中，髓鞘化的ProkR2-Cre标记的神经纤维几乎不存在，这就解释了为什么在ST25穴位上的低强度电针刺激未能有效激活迷走反射或产生抗炎效果。相比之下，不论是对于后肢ST36还是前肢LI10（手三里）穴位区域，低强度电针都足以充分激活这种抗炎反射，关键在于电针尖端需要靠近富含深肢筋膜的腓神经或桡神经4。

其次，沿着皮肤到深层组织轴的感觉神经分布表明，刺针深度是确定针灸效果的另一个关键因素，这也符合古代中医理论。先前的发育、解剖和功能研究已经揭示了两个分别布局于皮肤和深层组织的体感系统支路1。此外，肢体肌肉也沿着这一轴被分割，其中含有慢肌型1和快肌型2纤维的肌肉，分别富集于内部轴向和外部周围区域1。

值得注意的是，在位于后肢前侧的ST36穴位区域内，高表达NEFH的髓鞘化ProkR2-Cre标记的神经纤维在胫骨前肌的内部区域密集分布，但在外部区域较稀疏，并且在皮肤表皮内没有分布（图6）。因此，有效的治疗需要在此区域进行较深的刺针，以激活迷走-肾上腺抗炎反射的抗炎效应。

在后肢背侧，小腿的大腓肠肌（GC）肌肉和大腿区域的半腱肌（SD）肌肉类似于外部胫骨前肌区域，基于共同的发育分子表达和肌肉纤维类型，这些肌肉通常被用作非穴位对照。不巧的是，髓鞘化的Prokr2-Cre神经纤维只在这些肌肉中内布稀疏；因此，对于这些大后肢肌肉的0.5 mA电刺激未能产生抗炎效果4。

▷图6.躯体-迷走-肾上腺抗炎轴示意图1。对于穿过后腿ST36区域的横截面示意图，浅蓝色和黄色分别表示肌肉的内部轴向区（I.M.）和外周周围区（O.M.）。T.：胫骨。F.：腓骨。NST：迷走神经核。DMV：迷走神经背核。

美国SPARC计划：针灸作用机制新推手

在探索生物电子医学的前沿，理解并操作神经系统的复杂性成为了研究的关键。尽管个别研究团队已经取得了显著的科研进展，但要全面掌握神经与器官之间相互作用的细节，还需要更广泛的协作和系统化的方法。美国国立卫生研究院的SPARC计划应运而生。

SPARC计划——全名为“刺激外周神经以缓解疾病”，是一个跨学科的研究倡议，它资助了一系列项目，旨在通过开发新的神经刺激装置和刺激方案，来实现对终末器官系统功能的精准控制。

在这个计划下，研究人员不仅集中于绘制详尽的神经与器官的交互图谱与模型，还在努力开发能够有效控制和改进器官功能的神经调节设备。他们通过公私合作伙伴关系探索神经调节疗法的新用途，并将SPARC资助的研究数据整合到一个名为SPARC门户的在线资源中，使神经调节数据、创新技术和其他研究资源整合促进新科学发现和新应用落地。

▷https://ncats.nih.gov/research/research-activities/SPARC

在该计划的第一阶段，SPARC支持了新工具和技术的开发，绘制了不同神经和器官系统之间的连接，并创建了丰富的公共资源（SPARC门户网站，可在sparc.science上找到），为推进生物电医学提供了尖端信息和工具。

在这些成就的基础上，目前项目已进入第二阶段。第二阶段将重点研究人类迷走神经的解剖和功能连接（SPARC-V），构建一个开放规范的神经调节装置组建新生态系统（SPARC-O），挑战创新社区证明新的能力（SPARC-X），并将继续通过SPARC门户网站分享数据和数字资源。通过这些互补的举措，SPARC希望促进新一代生物电医学疗法的发展。

SPARC-V（迷走神经映射与生理学）：1. 重建迷走神经解剖（REVA）计划正在创建更精确、详细的人类迷走神经图谱。2. 从标准参数中提取VNS终点（VESPA）计划正在确定改变迷走神经活动的生理效应，以发现如何最佳地刺激神经纤维以获得特定的治疗效果。

SPARC-O（开源神经调节技术）：人类开放研究神经工程技术（HORNET）计划正在开发开源技术和组件，以安全有效地改变神经功能。

SPARC-X（神经调节奖）：神经调节奖正在提供一个激动人心的挑战竞赛，以激励创新的概念证明展示生物电医学方法，帮助患者。

推进生物电医学的资源：SPARC门户网站通过提供开放获取的数字资源，推动生物电医学的发展，这些资源可以被共享、引用、可视化、计算，并用于虚拟实验。

针灸现代化研究的讨论与展望

近年来的研究进展已经开始揭示针灸如何通过特定自主神经通路驱动疾病治疗的一些组织规则。例如，为了管理细胞因子风暴，我们可能会选择ST36等肢体穴位进行低强度电针刺激，这种方法可以独立于疾病状态，选择性地激活迷走-肾上腺抗炎反射通路。这种刺激通过靠近那些支配肢体深筋膜的髓鞘化ProkR2-Cre标记的神经纤维束来实现。

然而，躯体和自主神经系统里包含大量分子和功能不同的细胞类型，它们之间的相互作用涉及脊髓和大脑内部的复杂整合。因此，我们在绘制躯体-自主神经反射回路的过程中只看到了冰山一角1。

例如，那些驱动大多数自主神经通路的体感通路，如胃、脾、肾交感神经通路以及支配内脏器官的副交感神经传出通路，其详细机制尚未被充分表征。早期关于电针镇痛作用的研究表明，刺激频率代表了另一个关键参数1，但关于该参数如何影响躯体-自主反射，在很大程度上仍然未知。

此外，针灸在临床上通常是在病理条件下进行的，这与在正常生理条件下进行的实验室研究存在本质差异。例如，内脏疾病会导致皮肤区域的牵涉性疼痛，针刺刺激这种敏感的皮肤区域，传统上被称为阿石穴，被矛盾地用于治疗内脏疾病1。然而，随着中枢致敏引起皮肤超敏，我们可能会看到电针诱发的躯体自主神经反射可能会发生剧烈变化，就像通常无害的皮肤机械刺激可以在这种病理条件下获得驱动疼痛的能力一样。

因此，研究在各种病理条件下躯体自主反射的可塑性是至关重要的。这不仅有助于优化针灸远程治疗疾病的刺激参数，还可以为治疗策略提供新的思路。此外，通过结合美国SPARK计划，我们可以看出未来的研究将不仅仅局限于绘制小鼠针灸相关的功能和解剖神经回路图谱。

更广泛地，我们需要解析人类针灸相关的功能和解剖神经回路图谱，构建一个开放规范的针灸数据资源库和生态系统。这包括功能解剖神经图谱、虚拟神经功能解剖学模型、调控手段装置及相关参数、以及具体治疗疾病及症状等多方面，这需要我们研究人员、临床医生、企业、以及政府等多方面的交叉创新和通力协作。

参考资料：

1. Ma, Q. Somatotopic organization of autonomic reflexes by acupuncture. Current Opinion in Neurobiology vol. 76 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.conb.2022.102602 (2022). 2. Anti-Inflammatory Responses Normally Inhibit Inflammation. www.nature.com/nature (2002). 3. Liu, S. et al. Somatotopic Organization and Intensity Dependence in Driving Distinct NPY-Expressing Sympathetic Pathways by Electroacupuncture. Neuron 108, 436-450.e7 (2020). 4. Liu, S. et al. A neuroanatomical basis for electroacupunctureto drive the vagal–adrenal axis. Nature 598, 641–645 (2021).